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FIN DES DYSKINESIES ?

COMMUNIQUÉ DE PRESSE NATIONAL I TALENCE I 30 NOVEMBRE 2010
Des chercheurs de l’Institut des Maladies Neurodégénératives (CNRS/Universités Bordeaux 1 et 2) viennent de découvrir, en collaboration avec des chercheurs italiens et suédois, qu’il est possible de diminuer les effets secondaires liés au traitement de la
maladie de Parkinson. Grâce à l’emploi de la forme mutée et inactive de la même protéine, les scientifiques sont arrivés à inhiber l’activation de RasGRF1, qui participe au contrôle des fonctions motrices par la dopamine, améliorant ainsi les symptômes parkinsoniens. Ce
travail a été publié le 29 novembre 2010 dans la revue PNAS.
La maladie de Parkinson est une maladie neurodégénérative qui affecte le système nerveux central. Elle se traduit par de forts troubles moteurs dus à un manque de dopamine dans le cerveau. La thérapie à base de L-dopa comble ce manque et reste le meilleur traitement connu à
ce jour. Toutefois, après quelques années, les effets secondaires liés au traitement deviennent très gênants, entraînant des mouvements involontaires (dyskinésies) et des fluctuations brutales d’activité.
Les récents travaux d’un consortium, associant des chercheurs français de l’Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN), des chercheurs italiens de l’Institut Scientifique Saint-Raphaël, et des chercheurs suédois de l’Université de Lund, montrent que la surexpression d’une forme mutée inactive d’une seule protéine dans le cerveau aboutit à la nette diminution des dyskinésies et des fluctuations, ce qui permet de restaurer l’ensemble des effets thérapeutiques de la L-dopa. Ces
résultats ont été obtenus chez la souris, le rat et le singe, dans une série rarement égalée de modèles expérimentaux de la maladie de Parkinson. Mais comment ça marche ? Une personne normale possède de la dopamine dans le cerveau. Ce neurotransmetteur sert à déclencher de nombreux signaux nécessaires au bon fonctionnement de l’organisme. Il est notamment impliqué dans les phénomènes de contrôle des fonctions motrices, via le contrôle des informations corticales. Cette régulation du message cortical par la dopamine est très finement régulée et fait intervenir un certain nombre d’acteurs qui agissent sous la forme
d’une cascade de signalisation intracellulaire. Leur interaction aboutit à la production d’un signal électrique pertinent par les neurones du striatum. L’une de ces cascades, la cascade Ras-ERK, est sous le contrôle partiel d’une protéine appelée RasGRF1, présente exclusivement dans le
cerveau. Une nouvelle méthode expérimentale pour diminuer les effets secondaires liés au traitement des Parkinsoniens.  Dans des travaux précédents, les mêmes chercheurs ont mis en évidence que la cascade Ras- ERK est activée de façon pathologique chez les animaux parkinsoniens dyskinétiques, du fait notamment d’une réponse accrue et démesurée à la dopamine. Dans cette nouvelle étude, les scientifiques ont corrigé cette réponse exagérée en forçant l’expression d’une protéine RasGRF1 mutée et inactive, en l’insérant dans un lentivirus. Ce vecteur thérapeutique viral, porteur de la protéine mutée inactive, est ensuite chirurgicalement injecté dans le cerveau au niveau du striatum. L’expression accrue de RasGRF1 mutée, dite RasGRF1-DN, entre en compétition avec la protéine RasGRF1 naturellement présente et abolit son activation et donc l’activation de la cascade Ras-ERK. Les animaux parkinsoniens dyskinétiques peuvent alors pleinement bénéficier du traitement à la L-dopa : leurs symptômes parkinsoniens sont améliorés et ils ne présentent plus de dyskinésies sévères. Les chercheurs sont intimement convaincus de s’attaquer à la bonne voie de signalisation. Toutefois, la technique utilisée ne sera pas rapidement accessible en routine chez l’homme, car il s’agit de thérapie génique. La bonne nouvelle est que les progrès des biotechnologies mettent à la disposition des scientifiques de petits peptides administrables plus simplement et qui entrent, eux aussi en compétition avec la protéine native RasGRF1 ou avec les autres acteurs de la voie de signalisation Ras-ERK. Des travaux permettant de valider l’efficacité de tels peptides chez
l’animal sont actuellement en cours au sein de l’Institut des Maladies Neurodégénératives de Bordeaux et les chercheurs mènent déjà des études cliniques afin de réduire le temps entre recherche fondamentale, recherche finalisée et application clinique.

Figure : A) L’injection du vecteur viral (vecteur thérapeutique) porteur de la protéine mutée RasGRF1-DN, est effectuée dans le striatum, dont les limites sont indiquées en rouge.

B) L’agrandissement de la zone jaune du panel A indique que les neurones expriment bien la protéine d’intérêt.

C) Suite à l’administration de la thérapeutique classique, la L-dopa, les symptômes parkinsoniens présentés par les singes s’améliorent.
D) Cependant, seuls les animaux ayant reçu le vecteur viral présentent une diminution importante des mouvements anormaux involontaires. Ces dyskinésies sont en effet invalidantes chez les singes ayant reçu le vecteur thérapeutique vide. © E. Bezard.
Contact chercheurs
· Erwan Bezard
Institut des Maladies Neurodégénératives (IMN)
UMR 5293 CNRS/Universités Bordeaux 1 et 2
Tél. [phone] ; courriel : [e-mail]

SOURCE : Communiqué de presse nationale