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WEB : POINT SUR LA RECHERCHE POUR REPARER LE CERVEAU (1)

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  26/02/2010

(Infographie : Olivier Cailleau)
(Infographie : Olivier Cailleau)

WEB : POINT SUR LA RECHERCHE POUR REPARER LE CERVEAU (1) dans RECHERCHE 20090523PHOWWW00183 Cellules souches, thérapie génique, biomatériaux… des stratégies thérapeutiques d’avenir ont l’ambition de soigner voire de remplacer les neurones.

coeur- dans RECHERCHE1 – TRANSPORTER LES MÉDICAMENTS DIRECTEMENT DANS LE CERVEAU

Les stratégies thérapeutiques ne manquent pas. Mais, ainsi que l’explique un chercheur américain, Dwaine Emerich, «même les plus prometteuses se heurtent à de grands obstacles». En particulier celui-ci : «La plupart des médicaments potentiellement neuroprotecteurs sont inactifs à la suite d’une administration systémique, parce qu’une barrière, dite hémato-encéphalique, les empêche de pénétrer dans le cerveau.» La solution ? Les biomatériaux adaptés à l’interaction avec les systèmes biologiques. On en connaît plusieurs. Les plus connus sont les liposomes, des sphères de graisse qui peuvent contenir le médicament et le protéger ainsi des dégradations au sein de l’organisme. Les nanosphères se présentent au con traire comme des polymères solides renfermant la substance voulue au sein de sa matrice. Les nanocapsules présentent une cavité intérieure où la drogue prend place. Plus complexes, les dendrimères portent de multiples ramifications susceptibles d’assurer des fonctions très diverses. Les micelles sont des sphères organisées de telle sorte que leur partie externe soit hydrophobe en milieu aqueux et hydrophile en milieu lipidique : elles sont utiles pour encapsuler des médicaments non solubles dans l’eau que l’on veut administrer dans le sang. On peut même encapsuler des cellules dans un dispositif poreux qui laisse passer les substances qu’elles produisent mais empêchent les mécanismes immunitaires de réagir pour les rejeter. D’ores et déjà, plusieurs techniques de ce type sont utilisées dans le cadre d’essais thérapeutiques contre diverses maladies du système nerveux, comme la sclérose latérale amyotrophique, la maladie de Huntington ou la douleur chronique. Ces microdispositifs sont autant de chevaux de Troie qui voyagent masqués jusqu’à leur cibl

2 – MAÎTRISER LES CELLULES SOUCHES

Leur aptitude naturelle à faciliter la régénération fait des cellules souches de merveilleux auxiliaires de la médecine. Car, non encore différenciées, elles peuvent avoir des destinées diverses et permettre ainsi la régénération. On sait désormais qu’il en existe aussi dans le cerveau humain adulte. On peut espérer les stimuler, mais aussi envisager d’en transplanter. Mais comment se les procurer ? Dans l’Amérique de Bush, cette question a fait polémique. Car les cellules souches les plus fonctionnelles, les cellules dites ES (pour embryonic stem cells), sont celles qui proviennent de l’embryon. Et leur utilisation s’est longtemps heurtée aux positions de certains groupes religieux.

Mais il existe désormais une autre voie d’obtention des cellules souches, à côté des ES, celle des cellules souches pluripotentes induites, ou iPS. La révolution en ce domaine remonte à 2007. On la doit a l’un des très rares hommes à peu près certain d’obtenir le prix Nobel à brève échéance : le Japonais Shinya Yamanaka. Ce géant de la biologie cellulaire a commencé sa carrière comme chirurgien orthopédique, jusqu’à ce qu’il réalise, selon ses propres mots, qu’il «n’avait aucun talent pour la chirurgie et que, de toute façon, la chirurgie ne pouvait vraiment guérir aucune maladie». Après avoir transféré des gènes à des souris, il prit conscience de l’efficacité de ces manipulations : «Aucun médicament ne permettait d’accomplir de tels miracles.»

Après un premier séjour à San Francisco, son projet prit forme : reprogrammer les cellules. L’idée n’est pas nouvelle. On la trouve au cœur des techniques de clonages qui ont, par exemple, permis la naissance de la brebis Dolly. Il s’agit de faire en sorte que des cellules adultes veuillent bien accepter de redevenir totipotentes. Cela a marché dans le cas de Dolly, mais sans que l’on sache comment. Ce qui veut dire qu’il faut se contenter d’une réussite au hasard et d’un succès sur des centaines d’essais. Difficilement jouable chez l’homme ! Yamanaka a attaqué le problème au niveau moléculaire. Il a sélectionné 24 gènes candidats susceptibles de permettre la reprogrammation. Modeste, il déclare aujourd’hui : «C’était comme acheter un billet de loterie; j’ai eu de la chance en récupérant le bon billet!» Au bout de son marathon scientifique, Yamanaka a sorti les quatre gènes gagnants : Oct-3/4, Sox, Klf4 et c-Myc, qui codent pour des facteurs de transcription, c’est-à-dire des molécules susceptibles d’activer les gènes. En intégrant ces gènes dans des cellules adultes, Yamanaka les a fait retourner à l’état de cellules souches. Il a créé des iPS. Cette extraordinaire découverte dope toute la biologie, y compris l’étude du cerveau. Des chercheurs de New York et de Boston sont parvenus à induire la formation d’iPS à partir de cellules de la peau d’une femme âgée de 82 ans, victime d’une grave maladie neurologique : la sclérose latérale amyotrophique. A partir de là, ils ont engendré de nouveaux neurones responsables de la motricité, ceux qui sont précisément détruits dans cette affection. Comme il s’agit des propres cellules du patient, il n’y a pas lieu de craindre que leur greffe soit rejetée. L’espoir est donc immense. Mais des craintes subsistent, ainsi que le rappelle le Dr Robert Brown, un spécialiste de Boston : «Avec ces techniques utilisant des rétrovirus pour reprogrammer les cellules, on doit se demander s’il n’y a pas un risque de développement de tumeur.»

3 – MANIPULER ET INTRODUIRE LES BONS GÈNES

En théorie, c’est la voie royale, la médecine ultime, l’utilisation du gène comme médicament. En pratique, c’est sensiblement plus compliqué. Pourtant, les principes de la thérapie génique sont actuellement bien maîtrisés. On sait isoler un gène et le placer dans un vecteur, souvent un virus duquel on a enlevé la machinerie toxique pour mettre à la place celle qui doit aider à guérir. L’expérience animale prouve qu’une fois administré à un hôte, le gène fonctionne. Chez l’homme, on craint des perturbations du matériel génétique de l’hôte, tout particulièrement la formation de cancer. Il faut aussi éviter le risque de rejet du vecteur… Voilà pourquoi les progrès sont si lents.

Mais plusieurs succès relancent l’intérêt pour cette approche. Les plus spectaculaires concernent ce prolongement du cerveau qu’est la rétine de l’œil. Voici quelques semaines, des chercheurs américains sont parvenus à administrer le gène de l’opsine humaine dans la rétine de singes naturellement incapables de voir le bleu-vert et le rouge-violet. Résultat : ils se sont mis à voir comme nous, en trois couleurs ! L’expérience porte, certes, sur des singes. Mais on pourrait l’appliquer à l’homme. C’est ce qu’a fait Jean Bennett, une ophtalmologiste de Philadelphie, afin de traiter une autre maladierétinienne : l’amaurose de Leber. Après avoir reçu des administrations intra-rétiniennes du gène qui leur fait défaut, les enfants et les adultes malades traités ont retrouvé la vision.

En France, une équipe de neurochirurgiens dirigée par Stéphane Palfi, à l’hôpital Henri-Mondor de Créteil, s’attaque par la même technique à la maladie de Parkinson. Cette pathologie du vieillissement se caractérise par la mort de neurones dans certaines parties du cerveau, avec comme conséquence un manque d’une molécule chimique essentielle : la dopamine. Les médicaments actuels consistent à administrer des substances mimant l’action de la dopamine. Dans leur essai de thérapie génique, Stéphane Palfi et ses collègues ont administré, directement dans la partie malade du cerveau, non pas un gène impliqué dans la synthèse de dopamine, mais trois. Récemment initiée, cette forme de trithérapie actuellement en cours semble donner des résultats satisfaisants. De son côté, un ancien élève de Fred Gage, Mark Tuszynski, a entrepris une thérapie génique de la maladie d’Alzheimer en injectant aux malades un gène codant pour le facteur de croissance des nerfs. On ne saurait pour l’heure conclure au succès de ces approches dans ces dégénérescences cérébrales. Mais les méthodes s’affinent, et la connaissance progresse.

Par Yves Christen

Corinne

 

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